Abstract PR006: Multi-modal single-cell profiling of sarcomas from archival tissue reveals mechanisms of resistance to immune checkpoint inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Single-cell genomics is an enabling technology that may inform the molecular underpinnings of drug response and resistance in patient biopsies. These methods are difficult to implement in the study of rare diseases such as sarcomas due to specimen requirements and technical limitations. Here, we evolved novel methods that we recently reported in melanoma (Wang, Fan, et al., bioRxiv, 2022) which enable single-nucleus RNA, T cell receptor (snRNA/TCR-seq), and pool-matched whole-genome sequencing (WGS) from archival frozen sarcoma tissue. This enabled profiling of 75,716 cells and 788 matched TCR clonotypes from six patients with intimal sarcoma (INS) and undifferentiated pleomorphic sarcoma (UPS), including two matched pair samples from pre/post-immune checkpoint inhibitor (ICI). Our analysis revealed substantial transcriptional cancer cell heterogeneity driven by varying copy number alterations (CNAs). In one patient with INS with a complete response to ICI followed by an isolated recurrence, we identified a rare cancer cell clone defined by CNA (confirmed with WGS) and resulting transcriptional outputs that pre-existed and emerged during resistance. Furthermore, in a UPS patient with intrinsic resistance to ICI, we find adequate T cell clonal expansion, activation, and differentiation, suggesting appropriate T cell response to ICI dampened by intrinsic mechanisms of ICI resistance within the cancer cells. Non-negative matrix factorization (NMF) analysis identified cell states associated with either intrinsic or adaptive resistance to ICI that was distinct from resistance to doxorubicin. These observations are consistent with those previously reported from sequential biopsies obtained from KEYNOTE-001 in metastatic melanoma (Wang, Fan, et al., bioRxiv, 2022), which also revealed emergence of pre-existing populations of resistant clones defined by their underlying aneuploidy patterns. Together, these results demonstrate feasibility of implementing single-cell genomics from archival tissue to study sarcoma and propel our understanding of drug resistance. Conceptually, this work suggests that large-scale CNAs may allow us to identify cell sub-populations associated with ICI resistance in sarcoma and in other diseases. Citation Format: Sminu Bose, Blake Caldwell, Amit Dipak Amin, Johannes Melms, Somnath Tagore, Matthew Ingham, Benjamin Izar, Gary K. Schwartz. Multi-modal single-cell profiling of sarcomas from archival tissue reveals mechanisms of resistance to immune checkpoint inhibitors [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference: Sarcomas; 2022 May 9-12; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2022;28(18_Suppl):Abstract nr PR006.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».