Abstract A012: Targeting the dysregulation of transcription and splicing in Ewing sarcoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The goals of this study are to investigate how EWS-FLI1 disrupts regulation of transcription and splicing in Ewing sarcoma, and to evaluate this dysregulation as a potential therapeutic target. Ewing Sarcoma is an aggressive pediatric bone and soft tissue cancer driven primarily by the EWS-FLI1 fusion oncogene. EWS-FLI1 acts as an oncogenic transcription factor and also interferes with normal regulation of transcription and transcription-associated RNA processing. Chemotherapy has substantially improved overall survival, but the prognosis is still very poor for those with metastatic or recurrent disease, and toxicity is a major concern in pediatric patients. Consequently, effective, less toxic, targeted treatment strategies are much needed. We performed a genome-wide RNAi screen in the Ewing sarcoma cell line TC32 and found that one of the top pathways required for cell survival was RNA processing/splicing. Previous studies have reported increased amounts of alternative splicing events in Ewing sarcoma. RNA processing, including splicing, is functionally coupled with transcription. We recently reported that Ewing sarcoma cells have high levels of phosphorylated RNA polymerase II and increased transcription activity, accumulate R-loops, and fail to regulate transcription appropriately in response to DNA damage. We proposed that EWS-FLI1 driven hyper-activation of transcription causes a targetable dependence on RNA splicing in Ewing sarcoma. Ewing sarcoma cells showed increased sensitivity to depletion of key splicing factors compared to mesenchymal stem cell controls; this was partially rescued by depleting EWS-FLI1 or by overexpressing RNASEH1, which degrades R-loops. Ewing sarcoma cells were extremely sensitive to splicing inhibition, which showed synergy with multiple chemotherapeutic agents. Splicing inhibition in Ewing sarcoma cells caused cell cycle arrest, induced apoptosis, and altered global gene expression, alternative splicing, and R-loop profiles as seen by RNA-seq and DRIP-seq. This work provides novel insight into transcription regulation and its dysregulation by EWS-FLI1. In addition, our results point to RNA splicing as a potential new therapeutic target in Ewing sarcoma, which has the potential to benefit all Ewing sarcoma patients, especially those with chemo-resistant disease. Citation Format: Liesl A. Lawrence, Henry Miller, Alexander Bishop. Targeting the dysregulation of transcription and splicing in Ewing sarcoma [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference: Sarcomas; 2022 May 9-12; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2022;28(18_Suppl):Abstract nr A012.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».