Thiopurines inhibit coronavirus Spike protein processing and incorporation into progeny virions
Notice bibliographique
Résumé
There is an outstanding need for broadly acting antiviral drugs to combat emerging viral diseases. Here, we report that thiopurines inhibit the replication of the betacoronaviruses HCoV-OC43 and SARS-CoV-2. 6-Thioguanine (6-TG) disrupted early stages of infection, limiting accumulation of full-length viral genomes, subgenomic RNAs and structural proteins. In ectopic expression models, we observed that 6-TG increased the electrophoretic mobility of Spike from diverse betacoronaviruses, matching the effects of enzymatic removal of N-linked oligosaccharides from Spike in vitro. SARS-CoV-2 virus-like particles (VLPs) harvested from 6-TG-treated cells were deficient in Spike. 6-TG treatment had a similar effect on production of lentiviruses pseudotyped with SARS-CoV-2 Spike, yielding pseudoviruses deficient in Spike and unable to infect ACE2-expressing cells. Together, these findings from complementary ectopic expression and infection models strongly indicate that defective Spike trafficking and processing is an outcome of 6-TG treatment. Using biochemical and genetic approaches we demonstrated that 6-TG is a pro-drug that must be converted to the nucleotide form by hypoxanthine phosphoribosyltransferase 1 (HPRT1) to achieve antiviral activity. This nucleotide form has been shown to inhibit small GTPases Rac1, RhoA, and CDC42; however, we observed that selective chemical inhibitors of these GTPases had no effect on Spike processing or accumulation. By contrast, the broad GTPase agonist ML099 countered the effects of 6-TG, suggesting that the antiviral activity of 6-TG requires the targeting of an unknown GTPase. Overall, these findings suggest that small GTPases are promising targets for host-targeted antivirals.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».