Intra-islet glucagon signalling regulates pulsatile insulin secretion and glucose homeostasis
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Background Type 2 diabetes (T2D) is characterised by the loss of pulsatile insulin secretion. We studied mice with β-cell specific loss of the glucagon receptor (Gcgr fl/fl X Ins-1 Cre ), to investigate the role of intra-islet glucagon receptor signalling on pan-islet calcium oscillations and insulin pulsatility. Methods Frequently sampled intravenous glucose tolerance tests were conducted on Gcgr β-cell-/- and littermate controls. Crossing with GCaMP6f (STOP flox) animals further allowed for β-cell specific expression of a fluorescent calcium indicator. These islets were functionally imaged in vitro and in vivo . Wild-type mice were transplanted with islets expressing GCaMP6f in β-cells into the anterior eye chamber and placed on a high fat diet. Part of the cohort received a glucagon analogue (GCG-analogue) for 40 days and the control group were fed to achieve weight matching. Calcium imaging was performed regularly during the development of hyperglycaemia and in response to GCG-analogue treatment. Results Gcgr β-cell-/- mice exhibited impaired glucose tolerance following intraperitoneal glucose challenge (control 12.7mmol/L ±0.6 vs. Gcgr β-cell-/- 15.4mmol/L ±0.0 at 15 min, p=0.002); fasting glycaemia was not different to controls. In vitro , Gcgr β-cell-/- islets showed profound loss of synchronised calcium waves in response to glucose which was only partially rescued in vivo . First-phase insulin pulsatility on peripheral blood sampling (n=5) was significantly disordered in Gcgr β-cell-/- mice (burst mass Gcgr β-cell-/- 0.30 ±0.03 versus 0.84 ±0.23 for controls p=0.04). Diet induced obesity and hyperglycaemia resulted in a loss of co-ordinated [Ca 2+ ] I waves in transplanted islets. This was reversed with GCG-analogue treatment, independently of weight-loss (n=8). Conclusion These data provide novel evidence for the role of intra-islet GCGR signalling in sustaining synchronised calcium oscillations and support a possible therapeutic role for glucagonergic agents to restore the insulin pulsatility lost in T2D.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».