Pathway analysis identifies novel non-synonymous variants contributing to extreme vascular outcomes in Williams-Beuren syndrome
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Supravalvar aortic stenosis (SVAS) is a characteristic feature of Williams-Beuren syndrome (WBS). SVAS is present in 67% of those with WBS, but severity varies; 21% have clinically significant SVAS requiring surgical intervention while 33% have no appreciable aortic disease. Little is known about genetic modifiers outside the 7q11.23 region that might contribute to SVAS severity. To investigate, we collaboratively phenotyped 473 individuals with WBS and performed the largest whole-genome- sequencing study to date. We developed a set of strategies for modifier discovery including extreme phenotyping (surgical SVAS vs. no SVAS) and prioritization of non-synonymous variants with increased predicted functional impact along with an allele frequency difference between the extreme phenotype groups. We identified pathways enriched in common or less frequent variants, followed by association testing of SVAS severity with the enriched pathways. The common variant analysis identified pathways including the extracellular matrix and the innate immune system, while pathways encompassing adaptive immunity, ciliary function, lipid metabolism and PI3KAKT were captured by both the common and less frequent variant analyses. Cell cycle and estrogen responsive pathways were among those identified through the less frequent variant analysis. Among the 69 genes reported in other large genome wide association studies assessing aortic traits, 11 genes, including PCSK9 and ILR6, were found in our study, suggesting overlapping disease mechanisms. In summary, this study presents novel strategies for identification of disease modifiers in rare conditions like WBS. Graphical Abstract
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,005 | 0,006 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,003 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,005 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,004 | 0,009 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».