Modeling cardiac fibroblast heterogeneity in fibrotic heart using human pluripotent stem cell derived epicardial cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Introduction Our understanding of human cardiac pathophysiology is limited due to the scarcity of human heart samples. Model organisms do not faithfully recapitulate human physiology and pathophysiology to the extent that is needed. Therefore, human pluripotent stem cell (hPSC)-derived cardiac cells represent promising sources to overcome these limitations to studying heart diseases. Purpose To generate cardiac organoids mimicking the interaction between cardiomyocytes and non-cardiomyocytes in the developing heart and the postnatal pathological conditions. Method It has been well known that epicardium is a main source of non-cardiac cells in the developing heart. We therefore generated cardiac organoids by mixing hPSC-derived cardiomyocytes and hPSC-derived epicardium and test if they could mimic the developing heart and be applicable for modeling heart failure. Results We established a cardiac organoid system generated from human pluripotent stem cells that models the developing heart's early interactions, specifically the epicardial and non-myocyte development, as well as ventricular cardiomyocyte proliferation. Inside the cardiac organoids, epicardium spontaneously differentiated into CD90-positive cardiac fibroblasts expressing fibroblast markers, FN, COL1 and COL3, and CD90-negative smooth muscle cells (SMC) expressing SMC markers, ACTA2 and MYH11. Additionally, we observed the significant increase in cardiomyocyte proliferation in the cardiac organoids compared to in cardiomyocyte only aggregation (p<0.001). We then mature our cardiac organoids using our unique maturation method, the combination of PPARα agonist, dexamethasone, T3 hormone, and palmitate, generating metabolically mature cardiac organoids. These mature organoids recapitulated the phenotypic changes observed in the failing human heart when exposed to pathological stimuli, including fibrosis, metabolic changes, and increase in heart failure markers. We used single-cell transcriptomics to dissect the cellular heterogeneity of our organoids in a model of heart failure with comparisons to primary human data and revealed our organoids recapitulated in vivo human failing heart. This analysis allowed to confirm that our organoids contain a unique subpopulation of cardiac fibroblasts possessing reparative features, suggesting the recapitulation of in vivo heterogeneity in our model. Conclusions We successfully generated cardiac organoids mimicking the interaction between cardiomyocytes and non-cardiac cells. Our system enables the recapitulation of in vivo heterogeneity, providing a platform for the accurate understanding of heart development and disease in a dish. Funding Acknowledgement Type of funding sources: Public grant(s) – National budget only. Main funding source(s): Canadian Institutes of Health Research (CIHR)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».