Discovery of small molecule inhibitors that effectively disrupt IQGAP1-Cdc42 interaction in breast cancer cells
Notice bibliographique
Résumé
The small GTPase Cdc42 is an integral component of the cytoskeleton, and its dysregulation leads to pathophysiological conditions, such as cancer. Binding of Cdc42 to the scaffold protein IQGAP1 stabilizes Cdc42 in its active form. The interaction between Cdc42 and IQGAP1 enhances migration and invasion of cancer cells. Disrupting this association could impair neoplastic progression and metastasis; however, no effective means to achieve this has been described. Here, we screened 78,500 compounds using a homogeneous time resolved fluorescence-based assay to identify small molecules that disrupt the binding of Cdc42 to IQGAP1. From the combined results of the validation assay and counter-screens, we selected 44 potent compounds for cell-based experiments. Immunoprecipitation and cell viability analysis rendered four lead compounds, namely NCGC00131308, NCGC00098561, MLS000332963 and NCGC00138812, three of which inhibited proliferation and migration of breast carcinoma cells. Microscale thermophoresis revealed that two compounds bind directly to Cdc42. One compound reduced the amount of active Cdc42 in cells and effectively impaired filopodia formation. Docking analysis provided plausible models of the compounds binding to the hydrophobic pocket adjacent to the GTP binding site of Cdc42. In conclusion, we identified small molecules that inhibit binding between Cdc42 and IQGAP1, which could potentially yield chemotherapeutic agents.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».