Early‐immediate gene Egr1 is associated with <scp>TGFβ1</scp> regulation of epigenetic reader Bromodomain‐containing protein 4 via the canonical Smad3 signaling in hepatic stellate cells in vitro and in vivo
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Upon chronic damage to the liver, multiple cytokines stimulate hepatic stellate cells (HSCs), causing the alterations of gene expression profiles and thus leading to HSC activation, a key step in liver fibrogenesis. Activated HSCs are the dominant contributors to liver fibrosis. Bromodomain containing protein 4 (BrD4), an important epigenetic reader, was demonstrated to concentrate on hundreds of enhancers associated with genes involved in multiple profibrotic pathways, thereby directing HSC activation and the fibrotic responses. The present studies were designed to examine the effect of transforming growth factor beta‐1 (TGFβ1), the most potent pro‐fibrotic cytokine, on BrD4 expression in HSCs and, if so, elucidated the underlying mechanisms in vitro and in vivo. The experiments employed the heterogeneous TGFβ1 knockout (TGFβ1 +/− ) mice, gene knockdown in vivo, and a model of thioacetamide (TAA)‐induced liver injury. The results revealed that TGFβ1 enhanced BrD4 expression in HSCs, which was mediated, at least, by Smad3 signaling and early‐immediate gene Egr1 (early growth response‐1). TGFβ1‐induced Smad3 signaling increased Egr1 expression and promoted Egr1 binding to BrD4 promoter at a site around −111 bp, promoting BrD4 expression. Egr1 knockdown reduced BrD4 expression in HSCs in a mouse model of TAA‐induced liver injury and lessened liver fibrosis. Double fluorescence staining demonstrated a strong increase in BrD4 expression in activated HSCs in fibrotic areas of the human livers, paralleling the upregulation of p‐Smad3 and Egr1. This research suggested novel molecular events underlying the roles of the master pro‐fibrotic cytokine TGFβ1 in HSC activation and liver fibrogenesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».