Junctophilin-2 promotes cardiomyocyte survival by blocking MURF1-mediated Junctin ubiquitination and proteasome-dependentdegradation
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Aims Junctophilin-2 is required for the development, maturation and integrity of the t-tubule system and the gating stability of RyR2 in cardiomyocytes. This study investigated whether and how junctophilin-2 maintained junctin, a scaffold protein stabilizing RyR2, to prevent cardiomyocyte death under stress. Methods Cardiomyocytes were exposed to conditions of stress including palmitate, doxorubicin, or hypoxia/re-oxygenation. Adenoviral vectors were employed to manipulate expression of junctophilin-2 and junctin in cardiomyocytes. Molecular/cellular/biochemical analyses were conducted. Results Different conditions of stress decreased junctophilin-2 expression through aberrant autophagy and concomitantly induced a reduction of junctin protein in cardiomyocytes. Over-expression of junctophilin-2 preserved the protein levels of junctin and attenuated cytosolic Ca 2+ and apoptosis in cardiomyocytes under stress. Knockdown of junctophilin-2 reproduced the detrimental phenotypes of stress in cardiomyocytes. Notably, over-expression of junctin prevented cardiomyocyte death under stress whereas knockdown of junctin offset the protective effects conferred by junctophilin-2 over-expression. Mechanistically, junctophilin-2 blocked MURF1-junctin interaction thereby preventing junctin ubiquitination and proteasome-dependent degradation. Mass spectrometry analysis identified multiple ubiquitination sites on the junctin protein and the non-ubiquitinated junctin mutant (K8A/K102A/K107A/K140A) was resistant to degradation. Conclusions This study uncovers an unrecognized role of junctophilin-2 in preventing junctin ubiquitination and degradation in maintaining cytosolic Ca 2+ homeostasis. Both junctophilin-2 and junctin represent two new survival factors of cardiomyocytes and thus, may be new therapeutic targets for cardiac protection.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».