Anti-Epileptic Drug Target Perturbation and Intracranial Aneurysm Risk: Mendelian Randomization and Colocalization Study
Notice bibliographique
Résumé
Background: In a genome-wide association study of intracranial aneurysms (IA), enrichment was found between genes associated with IA and genes encoding targets of effective anti-epileptic drugs. Our aim was to assess if this pleiotropy is driven by shared disease mechanisms that could potentially highlight a treatment strategy for IA. Methods: Using 2-sample inverse-variance weighted Mendelian randomization and genetic colocalization analyses we assessed: (1) if epilepsy liability in general affects IA risk, and (2) whether changes in gene- and protein-expression levels of anti-epileptic drug targets in blood and arterial tissue may causally affect IA risk. Results: We found no overall effect of epilepsy liability on IA. Expression of 21 genes and 13 proteins corresponding to anti-epileptic drug targets supported a causal effect ( P <0.05) on IA risk. Of those genes and proteins, genetic variants affecting CNNM2 levels showed strong evidence for colocalization with IA risk (posterior probability>70%). Higher CNNM2 levels in arterial tissue were associated with increased IA risk (odds ratio, 3.02; [95% CI, 2.32–3.94]; P =3.39×10 − 16 ). CNNM2 expression was best proxied by rs11191580. The magnitude of the effect of this variant was greater than would be expected if systemic blood pressure was the sole IA-causing mechanism in this locus. Conclusions: CNNM2 is a driver of the pleiotropy between IA and anti-epileptic drug targets. Administration of the anti-epileptic drugs phenytoin, valproic acid, or carbamazepine may be expected to decrease CNNM2 levels and therefore subsequently decrease IA risk. CNNM2 is therefore an important target to investigate further for its role in the pathogenesis of IA.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,011 | 0,016 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,003 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».