Disrupting peroxisomes alters lipid metabolism in melanoma and uncovers a novel therapeutic vulnerability in combination with MAPK-targeted therapies
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Melanomas reprogram their metabolism to rapidly adapt to therapy-induced stress conditions, allowing them to persist and ultimately develop resistance. We report that a subpopulation of melanoma cells tolerate MAPK pathway inhibitors (MAPKi) through a concerted metabolic reprogramming mediated by peroxisomes and UDP-glucose ceramide glycosyltransferase (UGCG). Compromising peroxisome biogenesis, by repressing PEX3 expression, potentiates the pro-apoptotic effects of MAPKi via an induction of ceramides, an effect limited by UGCG-mediated ceramide metabolism. Co-targeting PEX3 and UGCG selectively eliminates a subset of metabolically active, drug-tolerant CD36 + melanoma persister cells, thereby sensitizing melanoma to MAPKi and delaying resistance. Increased levels of peroxisomal genes and UGCG are found in patient-derived MAPKi-relapsed melanomas, and simultaneously inhibiting PEX3 and UGCG restores MAPKi sensitivity in multiple models of therapy resistance. Finally, triple therapy comprised of a newly identified inhibitor of the PEX3-PEX19 interaction, a UGCG inhibitor and a MAPKi demonstrates potent anti-tumor activity in pre-clinical melanoma models, thus representing a promising approach for melanoma treatment. Highlights Inhibiting peroxisome biogenesis uncovers a metabolic vulnerability in melanoma CD36 + persister melanoma cells tolerate MAPK-targeted therapy through peroxisome/UGCG mediated metabolic rewiring Dual blockade of PEX3 and UGCG potentiates melanoma response to MAPK-targeted therapies and restores therapeutic sensitivity in MAPKi-resistant tumors NNC 55-0396 is a PEX3-PEX19 binding inhibitor with potent anti-tumor activity in melanoma
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».