STEM-18. EPIGENETIC AND MOLECULAR COORDINATION BETWEEN HDAC2 AND SMAD3-SKI IS REQUIRED FOR GROWTH AND STEM CELL CHARACTERISTICS OF BRAIN TUMOUR STEM CELLS
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Brain tumour stem cell population in glioblastoma (GBM) display key cancer stem cell characteristics of high self-renewal and drug resistance that are maintained by the coordinated functions of epigenetic and molecular regulators. Yet, specific epigenetic mechanisms that, in collaboration with relevant molecular pathways, help maintain a stem-like state in BTSCs remain poorly understood. Here, we identify HDAC2 as a foremost epigenetic regulator in BTSCs that specifically utilizes the transforming growth factor-β (TGF-β) pathway related proteins, SMAD3-SKI, for remodelling BTSC chromatin accessibility and transcriptional programs to facilitate their stemness and tumorigenic potentials. Our initial drug screening revealed that selective inhibition of HDAC1 and 2 with romidepsin was effective in targeting BTSC viability, cell proliferation and self-renewal in vitro. Using CRISPR-cas9 knockout and shRNA knockdown strategies, we further demonstrated that loss of HDAC2 disrupts an epigenetic and molecular coordination between HDAC2 and SMAD-SKI proteins, which negatively impacts BTSC survival, cell proliferation and self-renewal in vitro and improves median survival in orthotopic xenograft mouse models. Loss of HDAC2 showed reduction in the protein abundance of transcriptional regulator, SMAD3 and negative regulator protein, SKI. However, overexpression of SMAD3 in HDAC2 deficient BTSCs could partially rescues their cell functional deficits. These findings suggest that context-specific epigenetic regulations by HDAC2 and its interaction with the critical transcriptional regulators, SMAD3-SKI, maintains the stemness and growth characteristics of BTSCs. Further HDAC2 overexpression increases cell proliferation and self-renewal abilities in normal neural stem cells (NSCs). These findings thus support the role of HDAC2 as a key epigenetic determinant of stemness in normal NSCs and of cancer stem cell characteristics and tumorigenic potential in BTSCs. Collectively, our data raises the potential that disruption of the coordinated mechanisms regulated by HDAC2-SMAD3-SKI axis may be an effective therapeutic approach for targeting GBM BTSCs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».