EPCO-28. DOT1L AND PRC2 REGULATE A SHARED EPIGENETIC MECHANISM IN GLIOBLASTOMA AND MIXED LINEAGE LEUKEMIA
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Glioblastoma (GBM) is the most aggressive adult brain tumor, with a median survival of 15 months despite current treatments. We recently established that the epigenetic regulator Disruptor of Telomeric Silencing-1-Like (DOT1L) was essential for the growth of brain tumor stem cells (BTSCs), which are thought to underlie GBM tumor initiation and treatment resistance. Given the previously recognized importance of DOT1L histone methylation for the regulation of the similarly rare and aggressive childhood cancer, Mixed Lineage Leukemia (MLL), we interrogated for common mechanisms in both BTSCs and MLL cells, that overlap due to the epigenetic role of DOT1L. To gain a more detailed perspective of the importance of the DOT1L epigenetic mark in BTSCs, we performed a chemogenomic screen using the DOT1L inhibitor, EPZ-5676. Results from this screen revealed genes from transcriptional and epigenetic complexes required for a therapeutic response to DOT1L inhibition in BTSCs. Gene targeting approaches and growth assays further identified the Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) as a common determining factor for the growth response of both BTSCs and MLL cells following DOT1L inhibition. Furthermore, analysis of the chromatin accessibility changes regulated by DOT1L and PRC2 histone methylation identified both shared and unique epigenetic characteristics of GBM and MLL. The extent to which these shared mechanisms underpin the pathogenic process in these distinct diseases is being further investigated by assessing the divergence in transcriptional responses that emerge from this common epigenetic phenomenon. The findings from this study will provide insight into the importance of shared epigenetic mechanisms that underlie the tumorigenesis of unique cancers affecting the brain and blood.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».