EXTH-79. HIJACKING A NEURODEVELOPMENTAL EPIGENOMIC PROGRAM IN METASTATIC DISSEMINATION OF MEDULLOBLASTOMA
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Normal brain development relies on precise genetic and epigenetic spatiotemporal regulation of gene expression. How dysregulation of neurodevelopment relates to medulloblastoma, the most common pediatric brain tumor, remains elusive. Here, we uncovered a novel neurodevelopmental epigenomic program that regulates Purkinje cell migration in developing cerebellum is hijacked to induce tumor metastatic dissemination in medulloblastoma. Integrating publicly available datasets with our in-house data, unsupervised analyses revealed that BAF60C/SMARCD3, a subunit of SWI/SNF chromatin remodeling complex, promotes tumor cell migration in vitro and metastasis in vivo. Based on analyzing the single-cell RNAseq data of cerebellum developmental trajectory in mice and humans, aligning with the medulloblastoma patients’ datasets, we found that BAF60C/SMARCD3 regulated DAB1-mediated Reelin signaling is involved in Purkinje cell positioning during cerebellum development and medulloblastoma metastasis by orchestrating the cis-regulatory elements (CREs) at the DAB1 gene locus. Moreover, analysis of spatiotemporal gene expression and chromatin architecture in the human and mouse cerebellum demonstrated that transcription activity of the BAF60C/SMARCD3-DAB1 circuit is downregulated in a mature state of cerebellar development, however, is upregulated in metastatic medulloblastoma. We further identified that a core set of transcription factors, enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) and nuclear factor I X (NFIX), bi-directionally control BAF60C/SMARCD3 transcriptional regulation by coordinating with the CREs at the BAF60C/SMARCD3 gene locus to form a chromatin hub during developing cerebellar development and medulloblastoma metastatic dissemination. Highly expressed BAF60C/SMARCD3 activates the Reelin/DAB1 signaling pathway downstream Src kinase, which was validated in the pair-wised primary and metastatic tumors from medulloblastoma patients. Preclinical medulloblastoma mouse models revealed that inhibiting Src activity reduces tumor cell migration and metastatic dissemination at a lower and safe dose. Together, these data deepen our understanding of how the developmental program influences disease progression and provide an opportunity for the development of therapeutics for this devastating brain cancer in children.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».