DNAR-09. THE IMPACT OF MISMATCH REPAIR DEFICIENCY ON HIGH GRADE GLIOMAS IN CHILDREN, ADOLESCENTS AND YOUNG ADULTS; A REPORT FROM THE IRRDC AND THE GLIOMA TASKFORCE
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Mismatch repair deficiency (MMRD) is a pan-cancer mechanism resulting in universal hypermutation and aggressive cancers that are resistant to chemoradiation yet sensitive to immunotherapy. MMRD mutations can occur somatically or be inherited as a part of Lynch Syndrome or Constitutional Mismatch Repair Deficiency (CMMRD). Although MMRD affects children, adolescents and young adults (CAYA, ages 0-40) with gliomas, its prevalence and impact of germline inheritance is unknown. Given that high microsatellite instability (MSI) is a key characteristic of MMRD, we previously developed a robust low-coverage whole genome-based tool to quantify MSI, which allows for accurate MMRD detection. We are therefore performing a large-scale MMRD screen of CAYA high grade gliomas (HGGs) and utilizing data from the International Replication Repair Deficiency Consortium (IRRDC) to determine the impact of germline mutations in MMRD gliomas. Ongoing data on 346 HGGs from CAYA patients reveals that MMRD is identified in 6% of HGGs and is not present in tumors with pediatric type alterations. Moreover, of MMRD tumors with IDH1 mutations, none harbor 1p/19q co-deletions. Of patients with available information, all are diagnosed with Lynch Syndrome (69%) or CMMRD (31%), with all Lynch Syndrome diagnoses occurring in patients above 18 years of age. Complementary data from the IRRDC on 113 MMRD patients with gliomas reveal that the median age of glioma is 9.7 and 17.5 years in CMMRD and Lynch Syndrome, respectively (p < 0.001). Strikingly, CMMRD gliomas are enriched for secondary polymerase mutations (60%, p < 0.001) and exhibit ultra-hypermutation, while MMRD gliomas with Lynch Syndrome are enriched for IDH1 mutations (32%, p < 0.025) and harbor a lower mutational burden. Our data reveal a high prevalence of MMRD in CAYA HGGs with alarming impact of germline predisposition. These data can support universal screening for MMRD in high grade glioma diagnostics and identify patients for precision therapeutics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».