CSIG-20. PROTEOGENOMICS PROFILING REVEALS ENRICHED PROTEIN TRANSLATION REGULATORS AS NEW THERAPEUTIC TARGETS IN DIPG
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) is a devastating brain tumor arising in the brainstems of children. Current therapies are ineffective resulting in a median survival rate of less than one year and it is the leading cause of brain tumor-related death in children. A novel mutation in histone H3 protein (H3K27M) was recently identified as a genetic initiation event and affects global K27 trimethylation on histone H3 proteins and DNA methylation. The epigenetic changes caused by H3K27M mutation suggest the existence of an H3K27M-specific transcriptome and proteome. We investigated DIPG tissues at the multi-omics level including total proteome, phosphoproteome, methylproteome and metabolome by mass spectrometry. A total of 30 patient tumours were profiled to identify differentially expressed proteins, differentially phosphorylated proteins, and differentially methylated proteins in tumour tissues compared to normal brains. We identified 2995 proteins that are differentially regulated, suggesting changes in key oncogenic pathways including negative regulation of apoptosis, translation, and metabolic pathways such as methionine salvage and TCA cycle in DIPG. The deregulation of these metabolic pathways due to the differentially expressed proteins in DIPG cells was confirmed by metabolomics studies. Protein phosphorylation and protein methylation profiling of DIPG implicated that translation-related proteins were the most highly modified (post-translationally) proteins in DIPG tissues. Furthermore, protein translation measured by CyTOF showed higher translation rates in DIPG and immortalized astrocytes carrying H3K27M than their WT counterparts. We investigated the functional consequence of knockdown of the highest methylated translation regulator EEF1A1 and its methyltransferase METTL13. ShRNA knockdown of both, EEF1A and METTL13 in DIPG cells significantly reduced the cell growth. Multi-omics analysis of DIPG highlighted regulation of protein translation as a potential therapeutic target.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».