In Vitro Characterization of 6-Methyl-3-(2-nitro-1-(thiophen-2-yl)ethyl)-2-phenyl-1<i>H</i>-indole (ZCZ011) at the Type 1 Cannabinoid Receptor: Allosteric Agonist or Allosteric Modulator?
Notice bibliographique
Résumé
Orthosteric activation of CB 1 is known to cause a plethora of adverse side effects in vivo . Allosteric modulation is an exciting therapeutic approach and is hoped to offer improved therapeutic potential and a reduced on-target side effect profile compared to orthosteric agonists. This study aimed to systematically characterize the in vitro activity of the positive allosteric modulator ZCZ011, explicitly considering its effects on receptor regulation. HEK293 cells expressing hCB 1 receptors were used to characterize ZCZ011 alone and in combination with orthosteric agonists. Real-time BRET approaches were employed for G protein dissociation, cAMP signaling, and β-arrestin translocation. Characterization also included ERK1/2 phosphorylation (PerkinElmer AlphaLISA) and receptor internalization. ZCZ011 is an allosteric agonist of CB 1 in all pathways tested, with a similar signaling profile to that of the partial orthosteric agonist Δ 9 -tetrahydrocannabinol. ZCZ011 also showed limited positive allosteric modulation in increasing the potency and efficacy of THC-induced ERK1/2 phosphorylation, β-arrestin translocation, and receptor internalization. However, no positive allosteric modulation was observed for ZCZ011 in combination with either CP55940 or AMB-FUBINACA, in G protein dissociation, nor cAMP inhibition. Our study suggests that ZCZ011 is an allosteric agonist, with effects that are often difficult to differentiate from those of orthosteric agonists. Together with its pronounced agonist activity, the limited extent of ZCZ011 positive allosteric modulation suggests that further investigation into the differences between allosteric and orthosteric agonism is required, especially in receptor regulation end points.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».