IMiDs Synergize with EP300 Inhibition to Disrupt the Ikzf/MYC/IRF4 Axis in Multiple Myeloma
Notice bibliographique
Résumé
Multiple myeloma (MM) is a heterogeneous plasma cell malignancy for which current therapies eventually fail. In myeloma, endogenous and translocated superenhancers drive the expression of the lineage-defining transcription factor IRF4 and oncogene MYC, respectively - both considered "undruggable". Successful standard-of-care immunomodulatory imide drugs (IMiDs) degrade superenhancer-binding pioneer factors IKAROS and AIOLOS; however, depletion of IKAROS and AIOLOS does not always correlate with a successful IMiD response, and patients treated with IMiDs ultimately relapse. We show responses to the IMiD Pomalidomide (POM) are directly correlated with downregulation of IRF4 and MYC. In IMiD-resistant cells and tumors, IRF4 and MYC downregulation could be achieved with novel coactivator-targeting drugs including the BET inhibitor JQ1 and the CBP/EP300 inhibitor GNE-781, but these were toxic and lacked a therapeutic window in vivo. We show how POM combined with GNE781 synergize and downregulate MYC and IRF4 levels, killing myeloma cells in vitro and in vivo. However, resistance to this combination was induced by expression of the AP-1 factor BATF, which directly maintained IRF4 expression and myeloma cell survival. These results identify a potent therapeutic combination and a hereto unrealized mechanism of IMiD resistance in multiple myeloma.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».