Abstract A010: Methylation profiling reveals the role of PRC2 in regulating DNA methylome stochasticity in malignant peripheral nerve sheath tumors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Neurofibromatosis type 1 (NF1) syndrome is an autosomal dominant cancer predisposition syndrome defined by germline deletion of one NF1 allele. Somatic loss of heterozygosity in the remaining NF1 allele in Schwann lineage cells gives rise to benign tumors known as plexiform neurofibromas. These tumors have a high risk of developing into cancerous lesions known as malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNST) through the sequential deletion of CDKN2A/B followed by recurrent mutations in SUZ12 or EED, constituting the inactivation of polycomb repressor complex 2 (PRC2). PRC2 is a transcriptional repressor complex involved in the silencing of several genes throughout cell development and differentiation. Loss of this complex leads to a depletion in trimethylation marks on Histone H3 Lysine 27 (H3K27me3) and the subsequent gain of acetylation marks on the same lysine residue (H3K27Ac). However, full range of epigenetic consequences of these events are currently not well characterized, especially with respect to MPNST formation and development. The Largaespada lab has developed Schwann cell lines engineered to harbor deletions in NF1 and either SUZ12 or EED and assayed the methylation status of 850,000 CpG sites using the EPIC array. The resulting methylation profiles reveal a large degree of change in promoter methylation between cell lines with and without PRC2 inactivation. These changes, however, appear to be inconsistent. To further understand this phenomenon, I have quantified methylation entropy of individual epialleles across PRC2-deficient and -proficient lines using the methylation state of each CpG site. This analysis reveals a variety of regions in which methylation becomes highly stochastic upon PRC2 loss, tending toward a bistable state in which CpG sites can be methylated or unmethylated across isogenic cell populations. Additionally, the deletion of EED specifically leads to an increase in hemi-methylation distinct from the deletion of SUZ12, implying differential roles for these subunits in mediating DNA methylation beyond the context of PRC2 activity. Finally, pathway analysis of genes whose promoters are differentially methylated upon PRC2 reveals a bias towards developmental modules such as morphogenesis and neuronal differentiation, suggesting that DNA methylation is a mechanism by which PRC2 loss promotes stemness in Schwann lineage cells prior to MPNST formation. These findings underline the importance of DNA methylation in contributing to tumor formation and define unique functions by which PRC2 specifically leverages diverse methylation states to drive malignant transformation in Schwann lineage cells. Citation Format: Christopher M. Stehn, Minu Bhunia, Suganth Suppiah, Adam Herman, Gelareh Zadeh, David Largaespada. Methylation profiling reveals the role of PRC2 in regulating DNA methylome stochasticity in malignant peripheral nerve sheath tumors. [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference: Cancer Epigenomics; 2022 Oct 6-8; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2022;82(23 Suppl_2):Abstract nr A010.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».