Genome-wide association study of multiple neuropathology endophenotypes identifies novel risk loci and provides insights into known Alzheimer’s risk loci
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Alzheimer’s disease is highly heritable and exhibits neuropathological hallmarks of neurofibrillary tau tangles and neuritic amyloid plaques. Previous genome-wide association studies (GWAS) have identified over 70 genomic risk loci of clinically diagnosed Alzheimer’s disease. However, upon autopsy, many Alzheimer’s disease patients have multiple comorbid neuropathologies that may have independent or pleiotropic genomic risk factors. Autopsy data combined with GWAS provides the opportunity to study the genetic risk factors of individual neuropathologies. Methods We studied the genome-wide risk factors of eleven Alzheimer’s disease-related neuropathology endophenotypes. We used four sources of neuropathological data: National Alzheimer’s Coordinating Center, Religious Orders Study and Rush Memory and Aging Project, Adult Changes in Thought study, and Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. We used generalized linear mixed models to identify risk loci, followed by Bayesian colocalization analyses to identify potential functional mechanisms by which genetic loci influence neuropathology risk. Results We identified two novel loci associated with neuropathology: one PIK3R5 locus (lead variant rs72807981) with neurofibrillary pathology, and one COL4A1 locus (lead variant rs2000660) with cerebral atherosclerosis. We also confirmed associations between known Alzheimer’s genes and multiple neuropathology endophenotypes, including APOE (neurofibrillary tangles, neuritic plaques, diffuse plaques, cerebral amyloid angiopathy, and TDP-43 pathology); BIN1 (neurofibrillary tangles and neuritic plaques); and TMEM106B (TDP-43 pathology and hippocampal sclerosis). After adjusting for APOE genotype, we identified a locus near APOC2 (lead variant rs4803778) associated with cerebral amyloid angiopathy that influences DNA methylation at nearby CpG sites in the cerebral cortex. Conclusions rs2000660 is in strong linkage disequilibrium with a synonymous coding variant (rs650724) of COL4A1 , providing a candidate functional variant. Two CpG sites affected by the cerebral amyloid angiopathy-associated APOC2 locus were previously associated with dementia in an independent cohort, suggesting that the effect of this locus on disease may be mediated by DNA methylation. BIN1 is associated with neurofibrillary tangles and neuritic plaques but not with amyloid pathology. TMEM106B is associated with hippocampal sclerosis and TDP-43 pathology but not the canonical Alzheimer’s disease pathologies. These findings provide insights into known Alzheimer’s disease risk loci by refining the pathways affected by these risk genes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».