Genomics of perivascular space burden unravels early mechanisms of cerebral small vessel disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Perivascular space (PVS) burden is an emerging MRI‐marker of cerebral small vessel disease (cSVD), a leading cause of stroke and dementia. Underlying mechanisms of PVS are unknown. PVS are thought to be related to the glymphatic system, involved in brain clearance of molecules such as amyloid beta. We aimed to decipher the genetic underpinnings of PVS burden. Method We conducted genome‐wide and whole‐exome association studies in N = 39,823 participants for white matter (WM) PVS, N = 40,000 for basal ganglia (BG) PVS and N = 40,095 for hippocampal (HIP) PVS (21 population‐based cohorts, 66.3±8.6 years). As PVS were rated with different scales across cohorts, we tested association of genetic variants with the top quartile of PVS burden distribution in each cohort followed by a sample‐size weighted meta‐analysis. We searched for shared genetic variation with related vascular and neurological phenotypes using linkage disequilibrium‐score regression, explored causality of associations with putative risk factors using Mendelian randomization and conducted extensive functional exploration of identified PVS loci using multiple bioinformatics approaches, including transcriptome‐wide association studies. Result We identified 24 genome‐wide significant PVS risk loci. These showed association with WM PVS already at age 20 in 1,748 young healthy adults, suggesting an important role of early‐life factors. PVS loci were enriched in genes causing early‐onset leukodystrophies and genes expressed in fetal brain endothelial cells. Mendelian randomization analyses supported causal associations of high blood pressure with BG and HIP PVS, and of BG PVS with stroke. Transcriptome‐wide association and colocalization analyses suggest causal implication of 11 genes, that could be prioritized for experimental follow‐up. Two‐thirds of PVS loci point to novel pathways, involving extracellular matrix, membrane transport, and developmental processes, with enrichment in targets of existing drugs for vascular cognitive, and infectious disorders. Conclusion In this first gene‐mapping study of PVS, one of the earliest MRI‐markers of cSVD, we describe 24 genome‐wide significant risk loci. Our findings provide completely novel insight into the biology of PVS across the adult lifespan and its contribution to cSVD pathophysiology, with potential for genetically informed prioritization of drug targets for prevention trials of cSVD, a major cause of stroke and dementia worldwide.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».