Sex‐specific mediational effects of microglial activation on Alzheimer’s disease proteinopathy in older adults
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Women show disproportionate burden of Alzheimer’s disease (AD) pathology and higher AD dementia prevalence compared to men, yet the mechanism(s) driving these vulnerabilities are unknown. There is sexual dimorphism in immunologic functioning and neuroimmune processes are implicated in AD genesis. Using neuropathology indicators from human brain tissue, we examined the mediational role of microglial activation on the relationship between amyloid and tau and how it differs by sex. Method 187 decedents (64% female; 89 years‐old at death; 62% non‐demented) from the Rush Memory and Aging Project completed neuropathological evaluations with brain tissue quantified for microglial activation, amyloid‐β, and tau. Proportion of morphologically activated microglia was determined via immunohistochemistry (HLA‐DP‐DQ‐DR) and morphological staging (stage I, II, or III). Amyloid and tau burden were quantified via immunohistochemistry (M00872 or AT8, respectively). Using causal counterfactual modeling, we estimated the mediational effect of microglial activation on the amyloid to tau relationship in the whole sample and stratified by sex (amyloid→ microglial activation→ tau). Alternative models tested the role of microglia activation as the precipitating event (microglial activation→ amyloid→ tau). Result Microglial activation significantly mediated 67% (95%CI 32‐90) of the relationship between amyloid and tau in the whole sample; however, stratified analyses suggested this effect was stronger and only statistically significant in women. 57% (95%CI 20‐100) of the effect of amyloid‐β on tau was mediated through microglial activation in women, compared to 19% (95%CI 0‐62) in men. Secondary models suggested that mediational effects were driven by cortical versus subcortical microglial activation. Alternative models suggested that in women, microglial activation was a significant exposure both preceding the amyloid‐β to tau relationship (50%, 95%CI 22‐89) and directly related to tau burden (50%, 95%CI 11‐78). In contrast, in men, only the direct effect of microglial activation to tau reached significance (74%, 95%CI 34‐99) (mediational effect: 25%, 95%CI 1‐66). Conclusion Our models suggest a reciprocal, bidirectional relationship between amyloid‐β and microglial activation that accounts for tau burden in women. In men, direct independent (non‐mediational) relationships between microglial activation or amyloid‐β with tau were observed. Microglial activation may be disproportionately important for AD pathogenesis in women.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,006 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».