Formulation of a kit under Good Manufacturing Practices (GMP) for preparing [111In]In-BnDTPA-trastuzumab-NLS injection: a theranostic agent for imaging and Meitner-Auger Electron (MAE) radioimmunotherapy of HER2-positive breast cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background 111 In[In]-BnDTPA-trastuzumab-NLS is a radiopharmaceutical with theranostic applications for imaging and Meitner-Auger electron (MAE) radioimmunotherapy (RIT) of HER2-positive breast cancer (BC). Nuclear localization sequence (NLS) peptides route the radiopharmaceutical to the nucleus of HER2-positive BC cells following receptor-mediated internalization for RIT with subcellular range MAEs. The γ-photons emitted by 111 In permit tumour imaging by SPECT. Our aim was to formulate a kit under Good Manufacturing Practices conditions to prepare 111 In[In]-BnDTPA-trastuzumab-NLS injection for a first-in-human clinical trial. Results Trastuzumab was derivatized with p-SCN-BnDTPA to introduce Bn-DTPA for complexing 111 In, then modified with maleimide groups for conjugation to the thiol on cysteine in NLS peptides [CGYGPKKKRKVGG]. BnDTPA-trastuzumab-NLS (5 mg in 1.0 mL of 0.05 M ammonium acetate buffer, pH 5.5) was dispensed into unit dose sterile glass vials to produce kits for labeling with 100–165 MBq of 111 In[In]Cl 3 . The kits met specifications for protein concentration (4.5–5.5 mg/mL), volume (0.95–1.05 mL), pH (5.5–6.0), appearance (clear, pale-yellow, particulate-free), BnDTPA substitution level (2.0–7.0 BnDTPA/trastuzumab), purity and homogeneity (SDS-PAGE and SE-HPLC), 111 In labeling efficiency (> 90%), binding to HER2-positive SK-BR-3 human breast cancer cells (K a = 1–8 × 10 8 L/mmol; B max = 0.5–2 × 10 6 sites/cell), NLS peptide conjugation (upward band shift on SDS-PAGE), sterility (USP Sterility Test) and endotoxins (USP Bacterial Endotoxins Test). 111 In-BnDTPA-trastuzumab-NLS injection met specifications for pH (5.5–6.5), radiochemical purity (≥ 90%), radionuclide purity (≥ 99%), appearance (clear, colourless, particle-free) and sterility (retrospective USP Sterility Test). Kits were stable stored at 2–8 °C for up to 661 days (d) meeting all key specifications. Protein concentration remained within or just slightly greater than the specification for up to 139 d. 111 In[In]-BnDTPA-trastuzumab-NLS injection was stable for up to 24 h. An expiry of 180 d was assigned for the kits and 8 h for the final radiopharmaceutical. Conclusion A kit was formulated under GMP conditions for preparing 111 In[In]-BnDTPA-trastuzumab-NLS injection. This radiopharmaceutical was safely administered to 4 patients with HER2-positive BC to trace the uptake of trastuzumab into brain metastases before and after MRI-guided focused ultrasound (MRIg-FUS) by SPECT imaging.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,007 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».