Enhanced PI3K/Akt-mediated survival of memory Th1 cells in type-1 diabetics and healthy controls carrying the autoimmunity-associated 1858T allelic variant of PTPN22 (P4097)
Notice bibliographique
Résumé
Abstract A C-to-T polymorphism (1858T) in the PTPN22 gene alters the function of the lymphoid phosphatase Lyp and confers increased risk for autoimmunity. The PTPN22 1858T allele is associated with altered TCR signaling and expanded memory T cell pool. To determine its impact on lineage commitment and survival, naïve CD4+ T cells from healthy subjects carrying risk or non-risk alleles were differentiated in vitro. Cultures of T cells bearing PTPN22 1858T displayed similar proliferative capacity but reduced activation-induced cell death, yielding more IFNγ+ Th1 cells than non-risk controls. In vivo, PTPN22 1858T subjects mounted enhanced IFNγ responses to the pneumococcal vaccine Prevnar, but not IL-2 production or T cell proliferation. Examination of TCR-mediated signaling revealed that elevated pAkt activity and BCL2 expression were associated with the PTPN22 1858T allele and correlated with enhanced T cell survival during in vitro stimulation. This phenotype was mirrored in T cell cultures from type-1 diabetic subjects, regardless of their PTPN22 genotype, and was reversed by a PI3Kδ-specific inhibitor. Our studies indicate that the autoimmunity-associated PTPN22 1858T allele protects T cells from apoptosis via elevated PI3K/Akt signaling, leading to the accumulation of pro-inflammatory memory Th1 cells. This T-cell intrinsic defect is a general feature of T1D and inhibition of PI3Kδ offers a potential avenue for pharmacological intervention.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».