Live or let die: Pyroptosis and inflammasome activation in glial cells during multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Inflammasome-associated caspases mediate the maturation and release of the proinflammatory cytokines IL-1β and IL-18, and activate the pore-forming protein gasdermin-D (GSDMD). Recently, GSDMD was shown to be the primary executioner of pyroptosis, a lytic form of programmed cell death. Excessive GSDMD pore formation causes local osmotic swelling and eventual membrane lysis. Although evidence has emerged for inflammasome activation and pyroptosis in neurological diseases, the role of GSDMD in neuroinflammation remains uncharacterized. Multiple sclerosis (MS) is the prototypic inflammatory demyelinating disease of the central nervous system (CNS). We provide molecular evidence for GSDMD-mediated inflammasome activation and pyroptosis in both macrophages/microglia and, unexpectedly, in myelin-forming oligodendrocytes (ODCs) in the CNS of patients with MS and in the associated animal model, experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). We observe inflammasome activation, GSDMD expression, and pyroptosis in human microglia and ODCs in vitro inflammatory stimulation. Further, we demonstrate that both caspase-1 inhibition by the small molecule inhibitor VX-765 and GSDMD inhibition via siRNAs suppress pyroptosis in human microglia. VX-765 treatment of EAE animals reduced expression of inflammasome- and pyroptosis-associated proteins in the CNS, reduced neuroinflammation, prevented axonal injury, and improved neurobehavioral performance. Thus, GSDMD-mediated pyroptosis in multiple glial populations represents a previously unrecognized mechanism of inflammatory demyelination and represents a unique therapeutic opportunity for mitigating neuroinflammation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».