Enhanced PI3K/AKT/mTOR responses are associated with resistance to activation-induced cell death and expansion of memory CD4+ T cells in T1D subjects and healthy carriers of the PTPN22 risk variant
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The genetic variant PTPN22 1858T, encoding Lyp620W, confers increased risk for multiple autoimmune diseases including Type 1 diabetes (T1D). To date, Lyp620W has been associated with increased CD4+memory T cells and enhanced Th1 responses in healthy carriers. However, it is not clear whether this is due to altered lineage commitment and/or survival within the CD4+memory T cell compartment. Here, we determined the mechanism by which Lyp620W alters human CD4+memory T cell homeostasis in PTPN22 1858T carriers and T1D subjects. T1D subjects displayed significantly increased CD4+ memory T cells as compared to healthy individuals irrespective of PTPN22 genotype, which was further increased in homozygous carriers of PTPN22 1858T, suggesting a partial role for this variant. Among healthy 1858T carriers, we found a significant increase in the magnitude of Th1 effector responses, but not enhanced Th1 differentiation. Consistent with increased survival, TCR-induced PI3K/AKT/mTOR pathway responses and BCL-2 expression were augmented in CD4+ memory T cells from healthy 1858T carriers. Importantly, these alterations were associated with increased resistance to TCR-mediated apoptosis in CD4+ memory T cells. Similar changes in PI3K/AKT signaling and T cell survival were observed in the Th1 memory compartment of T1D individuals, and selective inhibition of PI3Kδ reversed the survival phenotypes in memory T cells from both healthy 1858T carriers and T1D subjects. Thus, our combined findings reveal a novel immune ‘signature’ associated with Lyp620W and highlight a clinically-relevant T cell intrinsic mechanism that promotes the survival of potentially pathogenic Th1 effector T cells in T1D.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».