Small molecule drug inhibition of PD-1 transcription is as effective as anti-PD-1 biologic blockade in cancer therapy
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Despite the importance of the co-receptor PD-1 in T cell immunity, the upstream signaling pathway(s) that regulate PD-1 expression has not been defined. Glycogen synthase kinase 3 (GSK-3, isoform α and β) is a serine-threonine kinase implicated in cellular processes. We have shown that GSK-3 is a key upstream kinase that regulates PD-1 expression in CD8+ T cells. GSK-3 inactivation increased Tbx21 transcription for enhanced Tbet expression, and its suppression of Pdcd1 transcription in CD8+ cytolytic T-cells (CTLs) (Taylor et al 2016 Immunity 44, 274–86). Here, we show that GSK-3 inhibitor blockade of pcdc1 (PD-1) transcription with a small molecule inhibitor (i.e. SB415286) is as effective as anti-PD-1 and PDL-1 blocking antibodies in the control of pulmonary metastasis of B16 melanoma, intra-dermally injected B16 and EL4 lymphoma solid tumors, and in the ex vivo pre-treatment of T-cells before adoptive transfer into mice carrying tumors. In an analysis of knock out mice, GSK-3α/β−/− mice, which had greatly reduced PD-1 expression on T-cells, showed the same reduction in B16 pulmonary metastasis as Pdcd1−/− mice. Further, the ex vivo treatment of T-cells with SB415286, anti-PD-1, or in combination followed by adoptive transfer, had identical effects in inhibiting EL4 lymphoma growth. In all tumor models, GSK-3 inactivation markedly inhibited Pdcd1 transcription and PD-1 expression on tumor infiltrating T-cells (TILs), while increasing Tbx21 (Tbet) transcription and the presence of CD8+ TILs expressing CD107a+ (LAMP1) and granzyme B (GZMB). Our findings define for the first time that a next generation approach using small molecule inhibition of PD-1 expression is as effective as anti-PD-1/PL1 biologics in cancer therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».