The LFA-1 signal for cell migration influences Notch and TGF-β pathways with functional consequences for T-cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The integrin LFA-1 plays a key role in T-cell motility, which is critical for host defense and is also main driver of autoimmune diseases. However, whether and how LFA-1 signalling can modulate T-cell effector functions remain to be understood. We performed gene expression analysis of LFA-1-stimulated human T-cells and identified genomic signatures associated with Notch and TGF-β pathways, both involved in T-cell differentiation. The activation of Notch pathway in motile T-cells was confirmed by the nuclear translocation of cleaved Notch intracellular domain and up-regulation of target genes Hey1 and Hes1. LFA-1 stimulation of naïve peripheral blood mononuclear cells was found to promote T-cell Th1 polarization through a GSK3β signalling-dependent Notch pathway. We further detected that LFA-1 signalling up-regulated Stat3 and/or JNK activation-dependent expression of Smad7, Smurf2 and Ski causing T-cell TGF-β unresponsiveness. LFA-1-stimulated naïve T-cells were refractory to TGF-β-mediated induction of Foxp3+ iTreg or RORγt+ Th17 differentiation. Of note, peripheral or splenic T-cells isolated from patients with rheumatoid arthritis, type1 diabetes or thyroiditis showed constitutively high expression of Tbet. Pretreatment of cells with blocking anti-LFA-1 antibody, specific inhibitors or siRNA against identified molecules restored LFA-1-mediated modulation of T-cell functional phenotypes. Thus, LFA-1-mediated signalling is crucial for T-cell immunoregulation concurrent with T-cell motility, involving both Notch and TGF-β pathways. These findings have implications for normal immunologic functions and also have therapeutic relevance for inflammatory diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».