T-Cell Intrinsic Mechanisms of Resistance to PD-1 Checkpoint Blockade
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Although much clinical progress has been made in harnessing the immune system to recognize and target cancer, there is still a significant lack of an understanding of how tumors evade immune recognition and the mechanisms that drive tumor resistance to both T cell and checkpoint blockade immunotherapy. Our objective is to understand how tumor-mediated signaling through inhibitory receptors, including PD-1, combine to affect the process of T cell recognition of tumor antigen and activation signaling. Our goal is to understand the basis of resistance to PD-1 blockade and potentially identify new molecular targets to enable T cells to overcome dysfunction mediated by multiple inhibitory receptors. Biomembrane Force Probe(BFP) measurements show that that the activities of TCR-proximal signaling components affect T cell mechanosensing and sensitivity at the earliest stages of antigen recognition and are influenced by PD-1 and other inhibitory receptors via Shp-1/2 by targeting CD28 and Lckto directly suppress TCR-pMHC-CD8 binding. Phospho-proteomics and flow cytometry-based analysis of patient-derived T cells from PD-1 responders and non-responders identified additional mediators, signaling components and pathways associated with PD-1 checkpoint blockade resistance. CRISPR/Cas9 mediated genome editing was utilized to determine if resistance is mediated by the continued signaling of multiple IRs by perturbing IR signaling in mouse models of PD-1 blockade. Targeting these interactions and understanding the basis of resistance to PD-1 blockade would potentially allow identification of novel biomarkers of resistance or new molecular targets to enable T cells to overcome dysfunction during PD-1 checkpoint blockade.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».