Hypoxia promotes cytolytic activity of CD8 T cells and pathogenesis in cutaneous leishmaniasis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Leishmaniasis is a disease caused by protozoan parasites of the genus Leishmania and the most common form of the disease is cutaneous leishmaniasis (CL). A fundamental question in CL is what regulates the development of severe disease, information that is critical to develop therapies to ameliorate disease. In a series of studies, we demonstrated CD8 T cell-dependent cytotoxicity as the main inducer of immunopathology in CL. This result was unexpected since IFN-γ production by CD8 T cells plays a protective role by promoting pathogen elimination. To resolve this paradox, we studied the CD8 T cells in different anatomic sites and found that the effector function of CD8 T cells in CL depends on their location: while CD8 T cells are cytotoxic (GzmB+) and produce little IFN-γ in leishmania lesions, CD8 T cells in the draining lymph nodes (dLN) have the opposite profile. Importantly, GzmB− CD8 T cells from dLN quickly upregulate GzmB after injection into CL lesions. By transcriptional profiling, we found that CD8 T cells in lesions and not dLN have a hypoxic signature. In vivo, we observed that leishmania lesions are hypoxic using the Oxyphor G4 oxygen probe and pimonidazole staining. In vitro, we found that induction of hypoxia was sufficient to convert GzmB− into GzmB+ CD8 T cells. In vivo, blocking the dimerization of HIF-α, a master regulator of hypoxia, with acriflavine decreased lesion development in mice. Transcriptional profiling in patients showed that hypoxia is a signature of human CL and correlates with GZMB expression. Together, our results suggest that the hypoxic microenvironment of leishmania lesions alter the function of CD8 T cells and convert protective CD8 T cells into pathogenic cytotoxic T cells. Supported by Host Defense and Microbial Biology (OSU)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».