Peripheral CD4 T cell resistance to type I interferon defines outcome of PD1 blockade therapy in human cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Type I interferons (IFN-Is) are paradoxically associated with both the success and failure of immune checkpoint blockade (ICB), with increased inflammation in the tumor associated with better response. To understand how IFN-Is modulate the immune response to ICB, we developed a mass cytometry approach to quantify pro- and anti-inflammatory features of IFN-I responsiveness at the single cell level. Using high dimensional analysis we show that the inflammatory responses that are beneficial in the peripheral blood are the opposite of what is considered beneficial in the tumor, thus identifying a functional disconnect between the peripheral and tumor immune compartments. We demonstrate that an initial resistance to IFN-I by CD4 T effector (Teff) cells in the peripheral blood is strongly associated to long-term benefit of anti-PD1 therapy in patients with melanoma, head and neck and lung cancers. By contrast, a strong IFN-I response correlates with progression and low survival probability. Upregulation of PDL1 by IFN-I did not relate to response, however patients with myeloid cells that initially reacted to IFN-I with higher IDO1 induction survived longer after anti-PD1. Single-cell RNA-sequencing stratified based on response to IFN-I identified transcriptional programs associated with therapy response, providing mechanistic insight into the peripheral cell states prior to therapy conducive to anti-PD1 success. Thus, contrary to a benefit of an initially inflamed tumor environment, an initially restrained CD4 Teff inflammatory response to IFN-I averts therapy failure and enables tumor control. This IFN-I response potential is a promising new biomarker for prediction of which patients will benefit most from anti-PD1 therapy. Supported by Canadian Institutes of Health Research (CIHR) Foundation Grant FDN148386, the Canadian Cancer Society (CCSRI) Innovation Award No. 706230, the National Institutes of Health (NIH) grant AI085043, The Terry Fox New Frontiers Grant the Scotiabank Research Chair to D.G.B, the Princess Margaret Hold’em for Life Cancer Research Fellowship (G. M. B).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».