Enhancing the antitumor response of CD8+ T cells by 4-1BB (CD137) co-stimulation with distinct inactivation of the type 2 adenosine receptors.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Activating the immune co-stimulatory receptor 4-1BB (CD137) with agonist antibody binding and crosslinking-inducing agents that elicit 4-1BB intracellular signaling potentiates the anti-tumor responses of CD8+ T cells. However, the underlying in-depth mechanisms remain to be defined. The type 2 adenosine receptors (primarily the high affinity receptor, A2AR) predominantly expressed on CD8+ T cells inhibit T cell activation and expansion by blocking TCR signaling in a cAMP-dependent manner. Here, we show that inactivation of the low affinity receptor A2BR rather than A2AR by continuous treatment of antagonists and/or genetic deletion induces superior survival advantage of effector CD8+ T cells with agonistic 4-1BB co-stimulation especially upon chronic TCR stimulation and/or long-term antigen exposure. Mechanistically, A2BR inactivation helps sustain the increased energy and biosynthetic requirements through the accumulation of intracellular glutathione (GSH) in response to agonistic 4-1BB co-stimulation. Importantly, A2BR inactivation in combination with agonistic 4-1BB co-stimulation displays a greater ability to modulate mitochondrial fitness for anti-tumor CD8+ T cell expansion while minimize T cell exhaustion. Thus, the A2BR pathway plays an unexpected role in metabolic reprogramming of GSH upon agonistic 4-1BB co-stimulation that allows the fine-tuning of the anti-tumor responses of CD8+ T cells. Supported by NCI CCSG P30 CA060553 R01CA258857
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».