NRF2 Transcriptionally Regulates Caspase-11 Expression to Activate HMGB1 Release by Hepatocytes
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Injury or stress can induce intracellular translocation and extracellular release of nuclear HMGB1, a typical danger-associated molecular pattern (DAMP) molecule known to participate in inflammation and other pathological processes. Active release of HMGB1 can occur from stimulated macrophages. However, whether and how active release of HMGB1 could occur from epithelial cells such as hepatocytes is less clear. We previously had shown that active release of HMGB1 can occur from autophagy impaired hepatocytes, and it depended on the inflammasome but how the inflammasome was activated was not known. Here we report that persistent activation of transcription factor NRF2 under the autophagy deficient condition led to transcriptional upregulation of Caspase-11 expression, which could then activate the CASPASE-1inflammasome. Using chromatin immunoprecipitation (CHIP) and luciferase-based reporter assays, we show that NRF2 directly binds to the Caspase-11 promoter and transcriptionally increase the expression of Caspase-11. Genetic deletion of Caspase-11 in autophagy-deficient livers represses the release of HMGB1 and its pathological consequence, ductular cell proliferation. Consistently, deletion of NLRP3, which can activate CASPASE-1 mediated inflammasomes under other types of signals, did not prevent HMGB1 release and ductular cell proliferation in autophagy deficient livers. Surprisingly, while cleavage of GASDEMIN D occurred in autophagy-deficient livers its deletion did not prevent the HMGB1 release, suggesting that CASPASE-11-mediated inflammasome activation may also engage in a different mechanism for HMGB1 release by the autophagy deficient hepatocytes. Collectively, this work reveals the novel role of NRF2 in transcriptional upregulation of Caspase-11 and in inflammasome activation to promote active release of HMGB via a non-Gasdermin D mediated avenue in hepatocyte.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».