PS-BPB01-6: PROTECTIVE NOX4 EFFECT IN ENDOTHELIAL CELLS INVOLVES ACTIVATION OF TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL MELASTATIN 2 (TRPM2) CATION CHANNEL
Notice bibliographique
Résumé
Objective: In endothelial cells, Nox4 is the most prevalent isoform and, in contrast to other Noxes, which generate superoxide O2, Nox4 produces mainly H2O2. Low H2O2 levels have been described to lower blood pressure, which suggests that a certain level of reactive oxygen species (ROS) can have protective effects on the cardiovascular system. We demonstrated that TRPM2 is a target of H2O2 in vascular cells. TRPM2 is a redox-sensitive Ca2+ channel and once activated leads to Ca2 influx. Endothelial dysfunction involves a reduction in eNOS activation by Ca2+ and is potentiated in the absence of Nox4. As TRPM2 channel is a H2O2 sensor and regulates Ca2+ entry, we questioned whether protective Nox4 effect in endothelial cells involves the H2O2-TRPM2-Ca2+ axis, with consequent regulation of NO signalling. Design and Methods: WT and TTRhRen hypertensive mice were crossed with Nox4 KO mice. Vascular function was measured by wire myograph in resistance arteries. ROS and H2O2 generation were assessed by lucigenin and amplex red, and Ca2+ influx by fluorescence microscopy in rat aortic endothelial cells (RAEC). eNOS activation was assessed by immunoblotting. Results: Blood pressure was significantly increased in TTRhRen (130.3 ± 7.0 mmHg) and TTRhRen/Nox4 KO mice (141.3 ± 18 mmHg) versus control mice (98.1 ± 8.0 mmHg). TTRhRen mice had reduced endothelium-dependent relaxation (Emax: WT 83.5 ± 4.03 vs TTRhRen 59.1 ± 3.5); an effect worsened by Nox4 KO (37.9 ± 5.4), p < 0.05. The TRPM2 activator, ADPR, improved vascular relaxation in TTRhRen/Nox4 KO mice (75.9 ± 7.7); an effect recapitulated by H2O2 (74.2 ± 15.4), p < 0.05. Ang II-induced ROS and H2O2 generation in RAEC, effect reversed by Nox4 siRNA and followed by increased Ca2+ influx (AUC - Ca2+: 20440.3333 ± 1870.9), important in eNOS activation. Ang II-induced Ca2+ influx in endothelial cells was reduced by TRPM2 siRNA, TRPM2 inhibitors (AUC - Ca2+: 8-br-cADPR 15232.2 ± 1052.1; Olaparib 14952.6 ± 843.2 and 2-APB 13270.8333 ± 277.4, p < 0.05) and by Nox4 siRNA and Nox4 inhibitor GKT137831 (AUC - Ca2+: GKT 15067.5 ± 255.6). Ang II-induced eNOS activation (Ser1177) (%: 72.3 ± 24.7) and NO release were blocked by Nox4 and TRPM2 sirNA, GKT137831, PEG-catalase and the TRPM2 inhibitor 8-br-cADPR (p < 0.05). Conclusions: We defined a novel molecular pathway in endothelial cells, where Nox4-induced H2O2 production activates PARP/TRPM2 signalling followed by Ca2+ influx, eNOS activation and NO release. The absence of Nox4 impairs Ca2+ homeostasis leading to endothelial dysfunction, an effect exacerbated in hypertension. The protective role of Nox4 corroborates the idea that the use of antioxidants based on the sole evidence that decreased oxidative stress is cardioprotective, it is not effective.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».