Who Ever Said It Would Be Easy? Reflecting on Two Clinical Trials Targeting <scp>α‐Synuclein</scp>
Notice bibliographique
Résumé
Two recent, high-profile manuscripts reported negative results with two parallel approaches of passive immunization targeting α-synuclein in a population of patients with early Parkinson's disease (PD). These phase II studies failed to show a bona fide disease-modifying neuroprotective effect on PD progression, despite the evidence that these antibodies effectively bind native α-synuclein in human serum. Here, we discuss the possible reasons that could help explain the lack of clinical efficacy. In particular, we highlight (1) the wealth of evidence supporting the notion of α-synuclein as a valid therapeutic target; (2) the lack of evidence of target engagement in the aforementioned studies, especially of the elusive oligomeric species, the likely culprits in disease pathogenesis and/or its propagation; (3) the limitations, especially in terms of timing passive immunization, of preclinical models, where the same α-synuclein antibodies succeeded in mitigating disease manifestations; (4) the consideration of possibly intervening at an even earlier stage of disease in future trials; and (5) the multitude of strategies beyond passive immunization that could be used to combat α-synuclein-mediated neurodegeneration, if in the end the current approach is not fruitful. Overall, our perception is that converging developments in the field, among them novel bioassays and biomarkers, improved cellular and animal models and objective measurements of motor activities integrated into clinical trials, if further optimized, will gradually move the momentum of the field forward. This, to better test the concept of whether α-synuclein-targeting therapies can indeed deliver the "holy grail" of neuroprotection to the benefit of the PD community. © 2023 The Authors. Movement Disorders published by Wiley Periodicals LLC on behalf of International Parkinson and Movement Disorder Society.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,014 | 0,045 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,003 | 0,004 |
| Communication savante | 0,007 | 0,007 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,010 | 0,018 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,005 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».