Phosphoinositol 3-kinase-driven NET formation involves different isoforms and signaling partners depending on the stimulus
Notice bibliographique
Résumé
Neutrophil extracellular traps (NETs) serve to immobilize and kill pathogens, but also can contribute to the progression of several inflammatory and auto-immune diseases, as well as cancer. Whence the importance of elucidating the mechanisms underlying NET formation. In this regard, the PI3K signaling pathway has been shown to be crucial; yet little is known about which of its components are involved. Here, we identified the PI3K isoforms and associated signaling partners that are mobilized in response to different classes of physiological NET inducers (inflammatory cytokines, growth factors, chemoattractants). NET generation was assessed by microscopy and signalling molecule activation by immunoblot using phospho-antibodies. Across the various stimuli, PI3Kα and PI3Kγ isoforms clearly contributed to NET induction, while the participation of other isoforms was stimulus-dependent. Some PI3K isoforms were also found to signal through Akt, the canonical downstream effector of PI3K, while others did not. Downstream of PI3K, mTOR and PLCγ2 were used by all stimuli to control NET generation. Conversely, the involvement of other kinases depended on the stimulus - both TNFα and GM-CSF relied on PDK1 and Akt; and both TNFα and fMLP additionally used S6K. We further established that all PI3K isoforms and downstream effectors act belatedly in NET generation, as reported previously for PI3K. Finally, we revisited the PI3K-PDK1-Akt signaling hierarchy in human neutrophils and again found stimulus-dependent differences. Our data uncover unsuspected complexity and redundancy in the signaling machinery controlling NET formation through the all-important PI3K pathway. Conserved signaling molecules represent therapeutic targets for pathologies involving NETs and in this regard, the existence of drugs currently used in the clinic or undergoing clinical trials (which target PI3K isoforms, mTOR or Akt), underscores the translational potential of our findings.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».