Abstract WMP103: Proteome-wide Mendelian Randomization Screen Identifies Circulating Protein Mediators Of Early-onset Ischemic Stroke
Notice bibliographique
Résumé
Objective: Discover blood proteins mediating risk of early-onset ischemic stroke (IS) via Mendelian Randomization (MR) analyses. Background: About 10-15% of IS affect young adults (18-50 years) and, in contrast to declining rates in older individuals, IS incidence has risen in the young. Thus, new therapies tailored to early-onset IS are of urgent need. Design/Methods: We conducted a proteome-wide MR screen of 653 blood proteins for susceptibility to early-onset IS (18-65 years) and its subtypes (cardioembolic stroke, large artery atherosclerosis, small artery occlusion, other stroke, and undetermined strokes) using our previous framework ( Circulation , 2019). cis-pQTLs (LD r 2 <0.01; P<0.01) were derived from a meta-analysis of five pQTL GWAS (N≤20,509). Corresponding genetic effects on early and late-onset IS were derived from the Early-Onset Stroke Consortium (N case = 16,851; N control = 32,473) and Stroke Genetics Network (SiGN) GWAS (N case = 9,272; N control = 25,124), respectively. MR analyses were conducted using inverse variance weighted, weighted median, and MR-EGGER methods. Results: Previously reported biomarkers were found to mediate risk of early-onset IS including ABO (OR all stroke =1.10 per SD increase in genetically predicted levels; 95% CI, 1.05-1.15; P=2.8x10 -5 ) and MMP12 (OR all stroke =0.87; 95% CI, 0.82-0.93; P=2.1x10 -5 ). In addition, at Bonferroni significance, we identified two new mediators of early IS: vascular endothelial growth factor 2 (KDR ; OR small artery occlusion =1.94; 95% CI,1.6-2.4; P=2.1x10 -9 ) and urokinase-type plasminogen activator (PLAU; OR undetermined stroke =3.08; 95% CI,1.9-5.2; P=1.3x10 -5 ). Genetically predicted levels of these proteins were not significantly associated with late-onset IS (> 65 years), and MR effect estimates differed significantly between early vs. late-onset IS for KDR (I 2 =96; heterogeneity P=9.7x10 -7 ) and PLAU (I 2 =85; het. P=0.01). Conclusion: While targeting known protein mediators for IS at all ages may help reduce risk of early-onset IS, there are likely additional distinct etiological mechanisms precipitating premature IS that also may warrant specific therapeutic intervention. Study Supported By: NIH R01NS086905, R01NS100178, R01NS105150
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,011 | 0,019 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,003 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».