MER Tyrosine Kinase Mediates Efferocytosis Through a Novel β2 Integrin-Activating Signalling Pathway
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Efferocytosis – the phagocytic removal of apoptotic cells – is a central component of tissue homeostasis and contributes to inflammatory and autoimmune conditions including atherosclerosis and multiple sclerosis. MER tyrosine kinase (MERTK) is the predominant or sole efferocytic receptor in multiple tissues, and is the predominant efferocytic receptor on macrophages. MERTK is an opsonin-dependent receptor tyrosine kinase that triggers a poorly understood signaling pathway to mediate apoptotic cell engulfment. Using immunoprecipitation, mass spectrometry, and super-resolution microscopy, we have identified a pre-formed receptor complex on the macrophage plasma membrane comprised of ~100 nm clusters of MERTK, β2 integrins, and multiple signaling molecules including Src-family kinases, PI3-kinases, and the integrin regulatory proteins ILK and FAK. MERTK is unable to mediate efferocytosis in the absence of β2 integrins or their opsonins, while β2 integrins require activation via MERTK signaling to induce the engulfment of apoptotic cells. Using FRET microscopy, we determined that MERTK directly induces the conformational change of β2 integrins from the low to high-affinity form via a PI3-kinase, FAK and ILK-dependent signaling pathway. Activation of this pathway then drives the coalescence of the MERTK/β2 integrin clusters into a larger synapse through which efferocytosis occurs. The identification of the MERTK signaling pathway and the role of β2 integrins in this pathway provides new insights into the function of this critical homeostatic receptor and provides new insights into how MERTK mutations and signaling defects may contribute to inflammatory and autoimmune diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».