Inhibition of JAK/STAT signaling sustain stem-like exhausted CD8+ T lymphocytes with enhanced antitumor effects
Notice bibliographique
Résumé
Abstract T-cell exhaustion and reduced memory potential is an obstacle to successful adoptive cell therapy (ACT) of cancer. Ex-vivo expansion protocols require sustained TCR and cytokine stimulation that limit ACT efficacy and long-term persistence. We have shown that IL-2 and IL-15, JAK-STAT dependent-cytokines used in ACT expansion protocols, induce CD8+ T-cell exhaustion both in vitro and in vivo following chronic viral infection. We hypothesized that blocking JAK-STAT signaling during ex-vivo expansion protocols will limit T-cell exhaustion and sustain stemness of adoptively transferred cells. In the current study, we mimicked current ex-vivo expansion protocols using purified murine T-cells stimulated by tumor antigens in the presence of IL-2 or IL-15 and evaluated the impact of adding distinct inhibitors of the JAK-STAT pathway on expanded T cells. We observed that JAK-STAT inhibitors reduced CD8+ T-cell exhaustion and increased the number of Ly108+ TCF1+ stem-like progenitors. The reduction in T-cell exhaustion was observed by decreased expression of exhaustion markers, changes in specific transcription factors, and increased expression of effector cytokines using flow cytometry. Adoptive transfer of ex-vivo expanded T-cells to tumor-bearing mice indicated that CD8+ T-cells expanded in the presence of JAK-STAT inhibitor significantly reduced tumor size and increased mice survival after ACT. RNA-seq analysis identified a reduced exhaustion signature in JAK/STATi treated T-cells. These results suggest that targeting JAK-STAT signaling sustains potent antitumor reactivity of adoptive-transferred cells and may enhance the ex-vivo generation of stem-like progenitor CD8+ T cells for long-term survival in the host.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».