Targeted protein degradation via intramolecular bivalent glues
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Targeted protein degradation is a pharmacological modality based on the induced proximity of an E3 ubiquitin ligase and a target protein to promote target ubiquitination and proteasomal degradation. This has been achieved either via bifunctional compounds (PROTACs) composed of two separate warheads that individually bind the target and E3 ligase, or via molecular glues that monovalently bind either the ligase or the target 1–4 . Using orthogonal genetic screening, biophysical characterization, and structural reconstitution, we investigate the mode of action of bifunctional BRD2/4 degraders (IBG1-4) and find that – instead of connecting target and ligase in trans as PROTACs do – they simultaneously engage two adjacent domains of the target protein in cis . This conformational change glues BRD4 to the E3 ligases DCAF11 or DCAF16, leveraging intrinsic target-ligase affinities which, albeit pre-existing, do not translate to BRD4 degradation in absence of compound. Structural insights into the ternary BRD4:IBG1:DCAF16 complex guided the rational design of improved degraders of low picomolar potency. We thus introduce a new modality in targeted protein degradation, termed intramolecular bivalent glues (IBGs), which work by bridging protein domains to enhance surface complementarity with E3 ligases for productive ubiquitination and degradation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».