A178 ELUCIDATING THE ROLE OF THE LEUCINE-RICH REPEAT KINASE 2 G2019S MUTATION IN CROHN’S DISEASE PATHOGENESIS USING A CITROBACTER RODENTIUM INFECTIOUS COLITIS MODEL
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Associations have been found linking certain LRRK2 kinase domain gain-of-function variants, such as G2019S, to the development of Crohn’s disease and Parkinson’s disease, yet their exact roles in pathogenesis remains elusive. LRRK2 is most robustly expressed in circulating and tissue-resident immune cells, such as neutrophils, lymphocytes, and macrophages. Myeloid cells deficient in LRRK2 exhibit defective antimicrobial responses, such as reduced production of reactive oxygen species in response to microbial stimuli and reduced bactericidal activity in response to infection. As an enteric colitis-inducing extracellular pathogen, Citrobacter rodentium can help us better understand the consequences of LRRK2 kinase hyperactivity on intestinal inflammation by correlating pathogen burden with key host response parameters over the course of infection. Purpose To investigate the effects of the Crohn’s and Parkinson’s disease-associated Lrrk2 G2019S hyper-kinase mutation on pathogen burden and colonic inflammation in the context of C. rodentium-induced infectious colitis. Method Wild-type and Lrrk2 G2019S mutant mice (7-8 weeks old) were fasted for 4 hours then infected with 1 x 108 CFU of C. rodentium in a 3% NaHCO3 solution by oral gavage. Body weight, faecal pathogen burden, and faecal lipocalin-2 (Lcn2) concentrations were measured at 2, 4, 7, 9, 10, 12, and 14 days post-infection (DPI). Systemic pathogen burden (as measured in the mesenteric lymph nodes and spleen), colon length, colonic inflammatory gene expression, and histopathological scoring were assessed at 7, 10, and 14 DPI. Result(s) While G2019S mice exhibited marginally higher C. rodentium loads at certain timepoints, no significant differences were found in overall pathogen burden or pathogen clearance rates between genotypes over the first 14 days of infection. Faecal pathogen load peaked at 7-9 DPI in both WT and G2019S mice, which correlated with detectable levels of C. rodentium in the mesenteric lymph nodes and spleens of some mice at 7 DPI. Lcn2 secretion and the expression of inflammatory and antimicrobial genes of interest were induced robustly over the course of infection. They peaked and ebbed at timepoints correlating well with pathogen burden; however, no significant differences were observed between WT and G2019S mutant mice at the various timepoints assessed. Conclusion(s) Mice expressing the G2019S Lrrk2 mutation exhibit neither defective pathogen control nor deleterious hyperinflammation – compared to WT mice – when infected with C. rodentium. Further research will aim to investigate the role of this Lrrk2 variant in additional models of intestinal inflammation. Please acknowledge all funding agencies by checking the applicable boxes below CCC, CIHR Disclosure of Interest None Declared
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».