A1 TARGETING IL-4 AND IL-13 TO TREAT CROHN’S DISEASE-ASSOCIATED INTESTINAL FIBROSIS IN SHIP DEFICIENT MICE
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Crohn’s disease (CD) is an immune-mediated disease characterized by chronic, relapsing and remitting, or progressive inflammation of the digestive tract. One in 3 people with CD will develop intestinal fibrosis requiring surgery within 10 years of diagnosis. Biological therapy is effective at reducing inflammation in CD and early and aggressive treatment with biologics will reduce the incidence of fibrosis. However, in children, for whom a step-up approach to therapy is used, and populations that are refractory to biological therapy; fibrosis remains a serious concern. Treatments for intestinal fibrosis are needed as currently, there are no treatment that target intestinal fibrosis directly. Mice deficient in the Src homology 2 domain-containing inositolpolyphosphate 5’-phosphatase (SHIP-/-) develop spontaneous CD-like ileal inflammation and fibrosis. Fibrosis is dependent on PI3Kp110d activity, leading to induction of the enzyme arginase I (argI). Genetic ablation or pharmacologic inhibition of PI3Kp110δ or inhibition of arginase activity block the development of intestinal fibrosis in SHIP-/- mice. IL-4 and IL-13 can activate PI3Kp110δ and IL-4 concentrations are elevated systemically in SHIP-/- mice. Thus, we hypothesize that SHIP-/- mice develop CD-like intestinal fibrosis due to increased IL-4 and/or IL-13 signalling. Purpose Aim 1: To determine whether genetic ablation of IL-4 prevents ileal fibrosis in SHIP-/- mice Aim 2: To determine whether a blocking antibody directed against IL-4 or IL-13 Method SHIP-/- mice were crossed with IL-4 deficient mice (IL-4-/-) to generate wild type, SHIP+/+IL-4-/- SHIP-/-IL-4+/+, and SHIP-/-IL4-/- mice. SHIP-/- mice (6-week-old) were treated with an anti-IL-4 antibody or an anti-IL-13 antibody, IgG isotype control, or PBS (injection control), for 2 weeks. Ileal fibrosis was assessed in SHIP-/- mice comparing mice treated with anti-IL-4 antibody or anti-IL-13 antibody to IgG controls. Measurements of ileal fibrosis included gross and histopathology, muscle thickening, and collagen accumulation (Masson’s trichrome staining for fibrosis). Result(s) SHIP-/-IL-4-/- mice did not have less ileal fibrosis than their SHIP-/- littermates and blocking IL-4 in SHIP-/- mice did not reduce ileal fibrosis. However, blocking IL-13 in SHIP-/- mice reduced ileal fibrosis. Conclusion(s) Blocking IL-4 genetically or with a blocking antibody is insufficient to reduce ileal fibrosis in SHIP-/- mice. Blocking IL-13 with a blocking antibody is sufficient to block the development of ileal fibrosis in SHIP-/- mice. In future experiments, we will cross SHIP-/- mice with IL-13-/- mice to determine whether targeting IL-13 genetically also reduces fibrosis in SHIP-/- mice. We will also determine which receptor IL-13 is signalling through to indue fibrotic pathology in SHIP deficient mice. Our data suggest that an antibody-based biologic targeting IL-13 may be an effective strategy to prevent fibrosis in people with Crohn’s disease. Disclosure of Interest None Declared
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».