P088: What's trending: Comparing variant of uncertain significance (VUS) rates in cancer predisposition genes over time in Black and White individuals
Notice bibliographique
Résumé
Methods: Through the Canada-wide CHARM Consortium (https://charmconsortium.ca), we have collected >100 plasma samples from >50 NF1 patients, including both pediatric and adult patients, and 30 healthy controls.Plasma samples underwent deep plasma whole genome sequencing (pWGS, 40x) and cellfree methylated DNA immunoprecipitation (cfMeDIP, 60M clusters) with a subset (n = 10) also undergoing targeted panel sequencing (2,000x, 201 genes).We also secured an external dataset of 85 plasma samples from healthy controls and NF1 patients resulting in a total cohort of healthy controls (n = 46), NF1 patients unaffected with pNF/MPNST (n = 11), NF1 patients with pNF (n = 40), and NF1 patients with MPNST (n = 51).Results: Targeted panel sequencing was performed to investigate if differences in somatic mutations between pNF and MPNST could be detected in plasma.A mean of 19 somatic alterations were detected per plasma sample which were validated using fragment size analysis to rule out germline and clonal hematopoiesis related variants.However, none of the pathogenic variants were in recurrent MPNST-associated genes (NF1, SUZ12, EED, TP53) and the variant allele frequencies were similar across clinical groups.As an alternative approach, we investigated several fragmentomic features (fragment length, fragment ratio, fragment coverage) using pWGS.Several comparisons were performed: 1) healthy controls vs NF1 patients, 2) cancer negative NF1 patients vs cancer positive NF1 patients, 3) patients with pNF and patients with MPNST, to investigate differences in fragmentation patterns.Across all fragmentomic features, cancer negative NF1 patients showed similar fragmentomic profiles compared to healthy controls while patients with pNF showed low levels of genome-wide aberration and MPNST patients exhibited high levels of aberration.Integrating these fragmentomic features using a machine learning classifier we observed robust classification between healthy controls and NF1 patients with MPNST.However, the more interesting observation was that patients with pNF exhibited values that ranged between healthy control and MPNST reminiscent of the clinical trajectory of malignant transformation in NF1 patients.Conclusion: Our approach demonstrates the clinical utility and potential of fragmentomic analysis in cfDNA as a non-invasive method to monitor the malignant transformation of pNF to MPNST in NF1 patients.Future directions will be to integrate cell-free methylation analysis and benchmark accuracy and sensitivity against current clinical practice and streamline for clinical implementation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».