Dosing, safety, and pharmacokinetics (PK) of combination therapy with darolutamide (DARO), androgen-deprivation therapy (ADT), and docetaxel (DOC) in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC) in the ARASENS study.
Notice bibliographique
Résumé
148 Background: In ARASENS (NCT02799602), DARO in combination with ADT and DOC significantly reduced the risk of death by 32.5% (HR 0.68; 95% CI 0.57–0.80; P<0.001) vs placebo (PBO) + ADT + DOC in patients with mHSPC. Incidences of treatment-emergent adverse events (TEAEs) were similar between treatment groups. We report dosing, safety, and PK of coadministration of DARO and DOC with ADT. Methods: Patients with mHSPC were randomized 1:1 to DARO 600 mg twice daily or PBO, plus ADT and DOC (75 mg/m2 q21d for 6 cycles). The effect of DARO on DOC PK was assessed by noncompartmental analysis from the first 25 patients with dense PK data and by population PK (PopPK) for all patients. DARO PK from ARASENS were compared with PK data from ARAMIS (NCT02200614; without DOC) to evaluate the impact of DOC on DARO PK. Results: Of 1306 randomized patients, 1305 were included in the full analysis set (DARO, n=651; PBO, n=654). The median treatment duration was longer with DARO vs PBO (41.0 vs 16.7 months) and more DARO-treated patients (45.9% vs 19.1%) were still receiving treatment at primary analysis cutoff (Oct 25, 2021). Almost all patients completed 6 cycles of DOC in both groups (DARO, 87.6%; PBO, 85.5%). The proportion of patients requiring DOC dose modification (interrupted/delayed or reduced) was similar between groups (DARO, 60.0%; PBO, 62.9%). TEAEs led to discontinuation/reduction of DOC in 8.0%/19.9% of DARO patients and 10.3%/19.5% of PBO patients. PopPK analysis indicated that DOC PK in ARASENS was generally consistent with that in the literature. A slight numeric increase in DOC exposure was observed in the DARO + DOC + ADT arm, with 15% higher maximum plasma concentration (geometric mean, 1.93 vs 1.68 µg/mL) and 6% higher area under the concentration-time curve (AUC0-tlast within an 8-hour sampling interval, 2.10 vs 1.99 µg·h/mL) vs PBO + DOC + ADT. This small numeric increase is likely not clinically relevant given the variability in DOC exposure (coefficient of variation, 23%–54%). PK meta-analysis of ARASENS and, which considered patients’ intrinsic characteristics as covariates (eg, age, body weight, region), indicated a 10% lower AUC0-12ss of DARO in patients receiving DOC vs those not receiving DOC, which is not considered clinically relevant. Conclusions: The combination of DARO + DOC + ADT increases overall survival with similar overall incidence of TEAEs and no observed drug-drug interactions between DARO and DOC. DARO can be effectively and safely administered with DOC in patients with mHSPC without clinically relevant changes in PK of DARO or DOC. Clinical trial information: NCT02799602 .
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».