MAPK and mTOR Inhibition Improves Childhood RASopathy-Associated Hypertrophic Cardiomyopathy
Notice bibliographique
Résumé
All articles of this category Background: To evaluate the benefit of mutation-specific small molecule inhibitors of target of rapamycin (mTORi) or MAPK kinase (MEKi) in RAS-CM patients with severe pediatric-onset cardiomyopathy associated with distinct germline mutations in RAS/mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway (RAS-CM). Method: Retrospective case–control analysis on 33 children with progressive RAS-CM receiving off-label or compassionate use mTORi and/or MEKi in addition to standard therapies (“treatment group”) and 40 age-, gender-, genotype- and disease-matched natural history patients (“control group”) in 21 European, North American, and British centers. Results: Over a follow-up period of 3,200 patient-months, 67% of critically ill patients presenting in severe heart failure survived in the treatment versus none in the control group ( p = 0.013). Transplant-free survival without undergoing surgical outflow tract resection was 79% in the treatment compared to 20% in the controls ( p < 0.001). From baseline to last follow-up time point, there was a greater decrease in heart failure classification and myocardial wall thickness Z-score measured on echocardiography in treatment compared to control cases (median [IQR] change in Ross classification −2 [−2; −1] vs. −1 [−1.5; −0.5], p = 0.024; and in myocardial wall thickness −1.2 [−2.5; −0.1] vs. −0.7 [−0.9; 0.5], p = 0.027). Skin and mucous membranes were the most common organs affected by side effects, requiring cessation or reduction of therapy in 27% of patients. No life-threatening adverse events related to mTORi or MEKi were observed. Conclusion: Selected RASopathy patients may benefit from novel mechanism-informed therapeutics targeting the RAS/MAPK pathway. Clinical trials are needed to substantiate the findings reported in this retrospective case-control analysis. Publication History Article published online: 28 January 2023 © 2023. Thieme. All rights reserved. Georg Thieme Verlag KG Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart, Germany
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».