Compromised beta-cell identity in type 2 diabetes
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Compromised beta-cell identity is emerging as an important contributor of beta-cell dysfunction in type 2 diabetes (T2D). Several studies suggest that hyperglycemia induces the inactivation of transcription factors involved in mature beta-cell identity. More specifically, chronic hyperglycemia leads to the downregulation of PDX1 and MAFA, two important beta-cell identity transcription factors and regulators of insulin promoter activity. Regulation of these transcription factors depends on interactions between multiple signaling cascades and processes driven by complex non-linear dynamics and taking place in different cellular compartments. To better understand these non-linear dynamics, we developed an integrated mathematical model of the underlying mechanisms regulating these key transcription factors. Our model was able to reproduce experimentally measured variations in the levels of PDX1, MAFA and insulin mRNA under different glucose concentrations. We used this model to simulate scenarios that could allow to restore PDX1 and MAFA levels and therefore insulin gene expression. From these simulations, FOXO1 emerged as an important target for the restoration of beta-cell identity. Author summary Glucose regulation depends on the secretion of insulin by beta-cells and uptake of glucose by the peripheral cells mediated by the action of insulin. In type 2 diabetes both aspects can be compromised. Defective insulin secretion results from compromised beta-cell function. One of the reasons behind compromised beta-cell function is that beta-cells fail to express one or more of the genes involved in insulin production and secretion and thus maintenance of beta-cell identity. The processes involved in the regulation of insulin production and secretion are complex. In this work, we are particularly interested in the role and downregulation of transcription factors, PDX1 and MAFA, which are critical regulators of insulin production, in relation with compromised beta-cell identity and function in the presence of chronic hyperglycemia. To understand better these complex processes, we use mathematical modelling which enables to generate hypotheses and simulate scenarios to extend our understanding of the mechanisms leading to compromised beta-cell function in the presence of chronic hyperglycemia. Our model and similar models can serve to identify therapeutical targets in beta-cells in order to restore their function.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».