Evaluation of Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis isocitrate lyase (IcL) and ABC transporter (BacA) knockout mutants as vaccine candidates
Notice bibliographique
Résumé
There has been little success in controlling Johne’s disease, caused by Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis, due to suboptimal diagnostics and the ineffectiveness of available vaccines. By knocking out BacA and IcL, genes required for MAP survival in dairy calves, two live-attenuated vaccine candidates were created. This study evaluated the host-specific attenuation of MAP IcL and BacA mutants in mouse and calf models, as well as the elicited immune responses. Deletion mutants were generated in MAP strain A1-157 through specialized transduction and found viable in vitro. First, the mutants’ attenuation and elicited cytokine secretion were assessed in a mouse model, 3 weeks after intraperitoneal inoculation with MAP strains. Later, vaccine strains were assessed in a natural host infection model where calves received 109CFU oral dose of MAP wild-type or mutant strains at 2 weeks old. Transcription levels of cytokines in PBMCs were evaluated at 12-, 14-, and 16-weeks post-inoculation (WPI) and MAP colonization in tissue was assessed at 4.5 months after inoculation. Whereas both vaccine candidates colonized mouse tissues similarly to wild-type strain, both failed to persist in calf tissues. In either mouse or calf models, gene deletion did not reduce immunogenicity. Instead, inoculation with ΔBacA induced a greater upregulation of proinflammatory cytokines than ΔIcL and wild-type in both models and a greater expansion of cytotoxic and memory T-cells than uninfected control in calves. ΔBacA and wild-type strains significantly increased secretion of IP-10, MIG, TNFα, and RANTES in mice serum compared to uninfected control. This agreed with upregulation of IL-12, IL-17, and TNFα in calves inoculated with ΔBacA at all time points. The ΔBacA also gave rise to greater populations of CD4+CD45RO+, and CD8+ cells than uninfected control calves at 16 WPI. Low survival rate of MAP in macrophages co-incubated with PBMCs isolated from the ΔBacA group indicated that these cell populations are capable of killing MAP. Overall, the immune response elicited by ΔBacA is stronger compared to ΔIcL and it is maintained over two different models and over time in calves. Further investigation is warranted to evaluate the BacA mutant's protection against MAP infection as a live attenuated vaccine candidate.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».