Genomic landscape of Down syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia
Notice bibliographique
Résumé
Trisomy 21, the genetic cause of Down syndrome (DS), is the most common congenital chromosomal anomaly. It is associated with a 20-fold increased risk of acute lymphoblastic leukemia (ALL) during childhood and results in distinctive leukemia biology. To comprehensively define the genomic landscape of DS-ALL, we performed whole-genome sequencing and whole-transcriptome sequencing (RNA-Seq) on 295 cases. Our integrated genomic analyses identified 15 molecular subtypes of DS-ALL, with marked enrichment of CRLF2-r, IGH::IGF2BP1, and C/EBP altered (C/EBPalt) subtypes compared with 2257 non-DS-ALL cases. We observed abnormal activation of the CEBPD, CEBPA, and CEBPE genes in 10.5% of DS-ALL cases via a variety of genomic mechanisms, including chromosomal rearrangements and noncoding mutations leading to enhancer hijacking. A total of 42.3% of C/EBP-activated DS-ALL also have concomitant FLT3 point mutations or insertions/deletions, compared with 4.1% in other subtypes. CEBPD overexpression enhanced the differentiation of mouse hematopoietic progenitor cells into pro-B cells in vitro, particularly in a DS genetic background. Notably, recombination-activating gene-mediated somatic genomic abnormalities were common in DS-ALL, accounting for a median of 27.5% of structural alterations, compared with 7.7% in non-DS-ALL. Unsupervised hierarchical clustering analyses of CRLF2-rearranged DS-ALL identified substantial heterogeneity within this group, with the BCR::ABL1-like subset linked to an inferior event-free survival, even after adjusting for known clinical risk factors. These results provide important insights into the biology of DS-ALL and point to opportunities for targeted therapy and treatment individualization.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».