Abstract 2982: TriTCE CPI, next generation trispecific T cell engagers with integrated checkpoint inhibition (CPI) for the treatment of solid tumors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract CD3-bispecific T cell engager (TCE) therapies have exhibited clinical utility against hematological malignancies, but successes in solid tumor indications have been limited. Compared to heme malignancies, treatment of solid tumors is hindered by immunosuppressed microenvironments that can be refractory to traditional CD3-bispecific TCEs. Immunosuppression in the tumor microenvironment limits treatment responses in part due to the expression of inhibitory immune checkpoints, such as PD-1 on exhausted T cells and PD-L1 on tumor cells. To improve T cell responses and anti-tumor activity in immunosuppressed solid tumors, we generated trispecific TCE antibodies (Abs) that target a tumor associated antigen (TAA), CD3 and PD-L1 (via a PD1 moiety) to stimulate tumor-directed T cell killing and checkpoint blockade at the tumor site. In this engineering approach we harnessed the flexibility of our AzymetricTM technology to screen multiple antibody formats, geometries, paratopes, and PD-1 domain affinities in parallel. We screened the TriTCE CPI antibodies, targeting different TAAs, for tumor-directed T cell cytotoxicity and CPI activity on TAA+PD-L1+ and TAA-PD-L1+ tumor cells. We identified multiple TriTCE CPI Abs that induced potent TAA-dependent T cell killing of TAA+PD-L1+, but not TAA-PD-L1+, tumor cells. Evaluation of CPI using a PD-1/PD-L1 checkpoint reporter gene assay identified antibody formats that stimulated simultaneous TAA dependent T cell engagement and enhanced checkpoint inhibition superior to bispecific Ab plus anti-PD-L1 Ab combination treatments. Additionally, in a human PBMC-engrafted xenograft model, TriTCE CPI Abs showed increased anti-tumor activity compared to a bispecific Ab control +/- anti-PD-L1 Ab treatment. Furthermore, the benefits of increased anti-tumor activity and CPI was observed across multiple TriTCE CPI Abs targeting different TAAs. We generated multiple TriTCE CPI Abs that combine tumor-dependent T cell cytotoxicity with checkpoint blockade, which may translate to improved T cell responses in immunosuppressed solid tumors. The evaluation of multiple Ab formats, geometries and paratope affinities allowed for optimization of TAA-dependent cytotoxicity and CPI to identify Abs with enhanced anti-tumor activity and superior site-specific CPI, key factors that may contribute to a wide therapeutic index and improved clinical outcomes. Citation Format: Maya C. Poffenberger, Meghan M. Verstraete, Anna Von Rossum, Patricia Zwierzchowski, Matteo Zago, Veronica Luu, Sifa Arrafi, Siran Cao, Harsh Pratap, Chayne L. Piscitelli, Nina E. Weisser, Thomas Spreter von Kreudenstein. TriTCE CPI, next generation trispecific T cell engagers with integrated checkpoint inhibition (CPI) for the treatment of solid tumors [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 2982.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».