Abstract 6098: Genome wide CRISPR screen reveals genetic vulnerabilities of next generation PARP1 inhibitor AZD5305
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The first-generation PARP inhibitors (PARPi) olaparib, niraparib, talazoparib and rucaparib have been clinically approved for several cancers, like breast, ovarian and prostate, especially in BRCA-mutant tumors which are of homologous recombination repair (HRR)-deficiency. All PARPi both target PARP1 and PARP2, causing cancer cell deaths deficient in HRR. However, only inhibition of PARP1 is required for synthetic lethality in HRR-deficient cells. AZD5305 is a highly selective PARP1 inhibitor which has been used in clinical trials. In this study, we used the Toronto Knock Out Library version 3 (TKOv3), which contains 70948 gRNAs targeting 18,053 protein-coding genes to perform whole-genome CRISPR-Cas9 screens with three isogenic cell lines 293A, MCF10A, and Hela to uncover known and new high-confidence genes synthetic lethal interacted with AZD5305. MAGeCK and Drug Z were used to analyze the results and genes were ranked according to their drugZ scores. We identify that in all three cell lines, PARP1 was in the top hit in positive selection which proves the AZD5305 indeed a PARP1 inhibitor. Moreover, through a comprehensive and comparative analysis with the screen results of first generation PARPi olaparib, we reveal known and new essential genes which are proved to be a common mechanism for synthetic lethality. We identify the gene AUNIP (Aurora Kinase A and Ninein Interacting Protein), in the top hit from AZD5305 screen but not in olaparib screen, suggesting that AUNIP may be an additional target for synthetic lethality with PARP1 loss. Taken together, this screen reveals the potential molecular genes related with PARP1 inhibitor that can be further explored targeted and combined cancer therapy. Citation Format: Ling Yin, Junjie Chen. Genome wide CRISPR screen reveals genetic vulnerabilities of next generation PARP1 inhibitor AZD5305 [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 6098.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».